引言
絲素蛋白——極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦蜕镌偕牧?前言
國家發(fā)改委等部門印發(fā)的《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，細(xì)胞組織誘導(dǎo)性生物材料被列入《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品和服務(wù)指導(dǎo)目錄》中；“十四五”重點研發(fā)計劃中，天然生物材料如殼聚糖、絲素蛋白、細(xì)胞基質(zhì)等也被納入“診療裝備與生物醫(yī)用材料”重點專項，再生醫(yī)學(xué)更是國家重點布局和規(guī)劃的前沿方向，其中絲素蛋白作為一種優(yōu)秀的再生生物材料具有巨大的市場前景，本文將從優(yōu)勢特性、臨床應(yīng)用、政策法規(guī)等方向帶大家了解絲素蛋白。
△來源：科技部國家重點研發(fā)計劃重點專項
再生材料部分代表種類的優(yōu)勢對比
來源：動脈網(wǎng)-2022再生醫(yī)學(xué)行業(yè)研究報告、公開資料
生物醫(yī)用材料是一類用于診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織、器官或增進其功能的高技術(shù)材料，屬于醫(yī)療器械管理范疇。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進步，生物材料從最初的第一代生物惰性材料不斷發(fā)展，如今具有誘導(dǎo)再生性能的第三代生物材料已成為當(dāng)下研究熱點。
再生生物材料目前全球需求巨大，數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計今年國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)值將達到1800億元以上，并以每年10%的速度遞增。目前我國生物材料在臨床應(yīng)用中主要用作醫(yī)療器械，并已成為整個醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的重要基礎(chǔ)，其產(chǎn)品約占醫(yī)療器械市場的40%-50%。目前臨床研究中涉及的再生材料的種類，主要有天然高分子、合成高分子、無機材料三大類，每種類型的代表材料在臨床應(yīng)用上均具有各自的優(yōu)勢性能。
文獻顯示[1]，生物醫(yī)用材料在組織修復(fù)及再生醫(yī)學(xué)中需要具備3個關(guān)鍵特征：
1）材料必須具備良好的生物相容性或生物安全性，具有較低的宿主免疫反應(yīng)，可支持或提高細(xì)胞生命活動促進組織修復(fù)再生；
2）材料具有適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)和良好的通透性，支持氧氣、營養(yǎng)素運輸，實現(xiàn)并維持細(xì)胞間的相互作用。
3）對再生修復(fù)材料需具有生物降解性或吸收性，降解速率應(yīng)與組織再生速率相匹配。
作為再生材料，
絲素蛋白能否滿足臨床需求？
絲素蛋白具有哪些優(yōu)勢?
......
01、絲素蛋白
絲素蛋白（Silk Fibroin，SF）作為極具潛力的再生生物材料之一，絲素蛋白擁有廣泛應(yīng)用前景和發(fā)展空間，成為近幾年生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的明星。其是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，來源于蠶絲的脫膠處理，含量約占蠶絲的70%～80%，含有18種氨基酸，其中含8種人體必需氨基酸，甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和絲氨酸(Ser)約占總組成的80%以上[2]。絲素本身具有良好的機械性能和理化性質(zhì)，如良好的柔韌性和抗拉伸強度透氣透濕性、緩釋性等，可制成多種形態(tài)的醫(yī)療產(chǎn)品用于不同組織的修復(fù)。
02、絲素蛋白的性能特點
●良好的生物相容性
生物相容性是指材料與人體之間相互作用而產(chǎn)生的各種復(fù)雜的生物、物理和化學(xué)反應(yīng)。絲素蛋白是蠶絹絲腺內(nèi)壁上內(nèi)皮細(xì)胞分泌、合成后經(jīng)脫膠而得的天然高純度蛋白質(zhì)，無毒、低免疫原性，安全性高，并且它的分子質(zhì)量大小也可通過制備工藝參數(shù)的控制來進行調(diào)節(jié)，從而滿足不同的產(chǎn)品設(shè)計和運用需求。具有很好的生物相容性，對細(xì)胞的粘附能力強，能引導(dǎo)細(xì)胞遷移和組織再生。
●生物降解可調(diào)控
可降解性是指隨著機體組織的逐漸生長，植入材料被不斷降解并最終完全被新生組織替代，在植入部位和宿主組織間不再有明顯的界面區(qū)分。理想的可降解材料應(yīng)具有與修復(fù)區(qū)組織細(xì)胞生長速度一致的降解速率，同時，不能降低相關(guān)的力學(xué)性能，這樣才能為新生組織提供相應(yīng)的力學(xué)支撐。此外，降解后的產(chǎn)物不能引起組織免疫反應(yīng)。絲素蛋白可降解，降解時間可控，且降解產(chǎn)物安全性高。研究表明，絲素蛋白植入生物體后能夠被完全降解，且其降解速率可通過調(diào)節(jié)蛋白分子量、結(jié)晶度、分子構(gòu)象、材料三維結(jié)構(gòu)等多種方法加以控制。
●優(yōu)良的力學(xué)性能
絲素蛋白具有多樣的加工性，可加工成不同形態(tài)，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。絲素蛋白除了可以以纖維狀態(tài)存在，還可被加工成顆粒狀、纖維狀、薄膜狀，以及三維（3D）多孔支架等，也可用于制造水凝膠、海綿、微球體、薄膜等生物醫(yī)用材料[3]。與天然絲素纖維相比，再生絲素材料力學(xué)性能有所下降，目前改善再生絲素材料力學(xué)性能已成為絲素蛋白生物材料領(lǐng)域的重要研究課題。如將一些高分子物質(zhì)，如聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇等，與絲素蛋白進行共混，從而達到改善絲素材料力學(xué)性能的效果。
03、絲素蛋白部分應(yīng)用場景
絲素蛋白以其超強的性能可廣泛應(yīng)用于材料工程學(xué)、運動醫(yī)學(xué)、光信息學(xué)、微電子學(xué)、光電子學(xué)等領(lǐng)域。從國內(nèi)的應(yīng)用領(lǐng)域整體來看，再生材料目前在骨科、醫(yī)美、皮膚修復(fù)等方向較成熟，可用于手術(shù)縫合線、骨修復(fù)材料、創(chuàng)面敷料、載藥微球、腦機接口柔性電極、醫(yī)美注射填充劑、生物3D打印等產(chǎn)品。
隨著技術(shù)不斷進步、再生醫(yī)學(xué)研究不斷深入，絲素蛋白在生物工程方面的應(yīng)用日趨廣泛，可用來制造人工皮膚、人工肌腱、人工韌帶、人工血管、神經(jīng)導(dǎo)管、心臟瓣膜、組織工程支架、人工腎等，這一領(lǐng)域成為未來絲素蛋白市場增長的重要動力。
1、醫(yī)美注射填充劑
數(shù)據(jù)顯示，2023年輕醫(yī)美市場規(guī)模已達到770元，2016-2023年4年復(fù)合增速為25.54%。隨著輕醫(yī)美市場逐步擴張，價格低、恢復(fù)快、風(fēng)險低的注射類項目有望持續(xù)放量。伴隨著少女針和童顏針等再生注射產(chǎn)品的獲批，注射醫(yī)美市場未來將由“填充時代”邁入“再生時代”，再生針劑是我國醫(yī)美注射針劑市場新增長點。絲蛋白作為天然的“再生類”填充產(chǎn)品，具有更為安全和高效的優(yōu)勢，可達到即時填充和刺激膠原蛋白再生的效果，達到長期組織替代作用，已有少數(shù)企業(yè)布局。
2、腦機接口柔性電極
腦機接口技術(shù)作為國際科技競爭的戰(zhàn)略高地之一，受到各國政府的高度重視和支持，2022年腦機接口市場規(guī)模為17.4億美元，預(yù)計到2027年將達到33億美元。腦機接口電極種類中，剛性電極信號不穩(wěn)定且容易引起腦組織炎癥反應(yīng)，而柔性電極密度高、信號穩(wěn)定且損傷小，特別是以絲素蛋白為材料的柔性電極，能夠較好地與生物組織界面實現(xiàn)無縫整合，生物材料在腦機接口的應(yīng)用會成為未來趨勢，已成為下一代腦機接口技術(shù)主要發(fā)展方向。
3、載藥微球
2015-2019 年，中國微球制劑行業(yè)市場規(guī)模從22.3億元增加至47.4億元，市場前景廣闊，絲素、殼聚糖、海藻酸鈉、PLGA等均是制備可降解性栓塞微球的高分子材料，基于絲素蛋白的微球因?qū)Χ喾N藥物的高親和力，受控的靶向緩釋特性和溫和的制備條件而被廣泛應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)，通過將絲素蛋白與具有特定功能的無機或有機物質(zhì)相結(jié)合所形成的絲素復(fù)合微球，可用于傳輸小分子藥物(如抗癌藥物),蛋白質(zhì)和生長因子藥物，抗菌藥物等。
4、創(chuàng)面敷料
2021年我國醫(yī)用敷料行業(yè)市場規(guī)模約260億元，同比增長約42%，預(yù)計在2023年我國醫(yī)用敷料市場規(guī)模將達到450億元以上，同比增速達30%左右。近年來，仿生生物敷料作為誘導(dǎo)皮膚再生的潛在替代物備受關(guān)注絲素蛋白成膜性良好，絲素蛋白可被設(shè)計構(gòu)建成支架、水凝膠、納米纖維薄膜和微針等不同材料，且這些材料已被成功用于創(chuàng)面治療[4]。大量研究證實絲素蛋白創(chuàng)面修復(fù)材料因具備同天然皮膚ECM相似的納米纖維結(jié)構(gòu)和誘導(dǎo)膠原蛋白合成的能力，從而表現(xiàn)出主動誘導(dǎo)創(chuàng)面愈合的性能。
5、骨修復(fù)材料
據(jù)預(yù)計，2020年我國骨修復(fù)材料行業(yè)的市場規(guī)模為55.3億元，預(yù)計2023年我國骨修復(fù)材料行業(yè)的市場規(guī)模將達到96.9億元，較大的市場需求將催生眾多新產(chǎn)品。傳統(tǒng)的惰性生物材料是骨科植入物的主力軍，組織再生材料在骨科植入物中的比重正在快速上升。骨修復(fù)再生材料與人體骨組織成分和結(jié)構(gòu)相近，植入人體之后，人體骨組織會在材料材料的多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)部生長，與其形成骨性結(jié)合及血管化、神經(jīng)化結(jié)構(gòu)等。隨著植入材料的逐漸降解以及新骨骨量的不斷增加，完成骨組織的修復(fù)再生。
6、手術(shù)縫合線
手術(shù)縫合線是指在外科手術(shù)中用于結(jié)扎止血、縫合止血和組織縫合的特殊醫(yī)用線，蠶絲被用作手術(shù)縫合線制作已有幾百年歷史，在臨床有廣泛應(yīng)用，具有更好的強度和韌性，一般用于皮膚閉合、胃腸道手術(shù)、心血管手術(shù)、整形手術(shù)、眼科和神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)中。
04、產(chǎn)品獲批情況
△來源：國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站
市面已對絲素蛋白制備的做了廣泛探究，目前成功商業(yè)化的產(chǎn)品不多（蠶絲縫合線、SERI外科支架、絲蛋白創(chuàng)面敷料、可吸收手術(shù)修復(fù)膜、Silk Voice®注射劑等），目前國內(nèi)共四款絲素蛋白產(chǎn)品獲批，其中僅一款為可吸收產(chǎn)品，說明市場仍具有巨大發(fā)展?jié)摿Α?/em>
05、監(jiān)管部門制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
隨著絲素蛋白醫(yī)療器械產(chǎn)品的增加，對這一材料的生產(chǎn)制備、質(zhì)量控制等提出了要求。相對于產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，絲素蛋白相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)在國際國內(nèi)仍處于空白。由于標(biāo)準(zhǔn)的缺乏，各絲素蛋白企業(yè)在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定過程中無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)參考依據(jù)，限制了絲素蛋白醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。目前，為提高絲素蛋白材料的質(zhì)量與安全性，為科學(xué)監(jiān)管提供支撐，由全國外科植入物和矯形器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品分技術(shù)委員會歸口的《組織工程醫(yī)療器械絲素蛋白》已形成征求意見稿[5]，并于2022年8月23日-2022年10月24日期間公開征求意見。
征求意見稿中提到，“從組織工程材料的發(fā)展趨勢看來，具備良好的生物相容性及體內(nèi)可吸收性的天然生物材料將受到青睞。天然生物材料在結(jié)構(gòu)、力學(xué)、和生物降解性能可控的情況下，在臨床應(yīng)用中具備巨大潛力。其中來源于天然桑蠶絲的絲素蛋白不僅具有良好的生物相容性，同時還具有較高的力學(xué)強度與較慢的降解速率，植入體內(nèi)免疫原性低，原料來源廣泛，易于加工制造，可被制成多種形態(tài)的支架用于不同組織的修復(fù)，現(xiàn)已受到越來越多的重視，不斷有研究將其用于組織再生并進行產(chǎn)品開發(fā)。絲素蛋白作為一種優(yōu)秀的生物醫(yī)用材料具有巨大的市場前景。”
結(jié)語
再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作為一個正在成長中的朝陽行業(yè)，面對的是一個待開發(fā)的增量市場，目前對于新型再生生物材料的研發(fā)腳步從未停止，相信隨著對絲素蛋白功能特性和復(fù)合生物材料的研究，將帶動創(chuàng)新醫(yī)療器械的發(fā)展，絲素蛋白也將迎來發(fā)展風(fēng)口。
【奧泰康蘇州CDMO中心】
奧泰康蘇州CDMO中心，是基于奧泰康承擔(dān)的“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目——“低免疫原性膠原、絲素蛋白工程化制備技術(shù)及其產(chǎn)品研發(fā)”而設(shè)立的生物材料研發(fā)生產(chǎn)CDMO技術(shù)平臺，為生產(chǎn)型企業(yè)和銷售型企業(yè)提供技術(shù)升級和新項目儲備服務(wù)，現(xiàn)已與國內(nèi)外多家藥品及醫(yī)療器械企業(yè)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。
蘇州CDMO中心由中國絲素蛋白領(lǐng)域權(quán)威專家、“十三五”國家重點研發(fā)計劃項目首席科學(xué)家、蘇州大學(xué)博士生導(dǎo)師李明忠教授領(lǐng)銜的科學(xué)家團隊擔(dān)任技術(shù)顧問，研發(fā)實驗室和GMP凈化生產(chǎn)車間建立了完善的研發(fā)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，獲得Ⅲ類人工器官、植入器械及Ⅱ類創(chuàng)面敷料等產(chǎn)品的《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》，獲得絲蛋白創(chuàng)面敷料等產(chǎn)品的《醫(yī)療器械注冊證》，實現(xiàn)了以絲素蛋白為代表的多個生物材料項目研發(fā)生產(chǎn)轉(zhuǎn)化。中心儲備技術(shù)項目50余項，已申請國家發(fā)明專利20余項，已獲得國家發(fā)明專利證書5項，醫(yī)療器械注冊證書2項。
